WFS1は膵β細胞において分泌顆粒に局在し,顆粒内酸性化の維持に重要である

 M. Hatanaka, K. Tanabe, A. Yanai, Y. Ohta, M. Kondo, M. Akiyama, K. Shinoda, Y. Oka, and Y. Tanizawa.

Wolfram syndrome 1 gene (WFS1) product localizes to secretory granules and determines granule acidification in pancreatic beta-cells.

Hum. Mol. Genet., 20, 1274-1284, 2011.

　Wolfram症候群は家族性の若年発症糖尿病を主徴とする常染色体劣性遺伝性疾患である. 原因遺伝子Wfs1がコードするWFS1は小胞体膜に局在するとされている. Wfs1欠損マウスでは膵β細胞量減少とインスリン分泌障害をきたし, それらが小胞体ストレス応答や細胞内カルシウム動態の異常に基づくことが示唆されている. しかしながらWFS1の分子機能は今日まで十分に解明されていない.

本研究では, 免疫蛍光顕微鏡法と免疫電子顕微鏡法を用いた解析により, マウス膵β細胞においてWFS1が小胞体だけでなく分泌顆粒に局在することが明らかになった. Wfs1欠損β細胞では分泌顆粒内の酸性化が障害される. それにともなってインスリンのプロセッシングが障害され,また,顆粒自体の細胞内局在が変化する.すなわち、Wfs1欠損β細胞細胞膜直下のインスリン分泌顆粒数が減少していた. 最近分泌顆粒内の酸性pHがエキソサイトーシスに先行するインスリン分泌顆粒のプライミングのために重要であることが明らかされており, 本研究での観察所見がWfs1欠損マウスで認める顕著なグルコース応答性インスリン分泌障害の機序を少なくとも部分的に説明しうる. 今回の研究結果はWFS1の機能に重要な示唆を与えるもので, Wolfram症候群のみならず, WFS1遺伝子が２型糖尿病遺伝子でもあることより,これらの疾患に共通してみられるβ細胞機能障害の分子機序に対して新たな洞察を加えるものである.